Roche kehrt mit Degrader-Deal zu C4 Therapeutics zurück

DACs gelten als nächste Evolutionsstufe der Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs). Statt zytotoxischer Wirkstoffe transportieren sie gezielt sogenannte Protein-Degrader in Tumorzellen. Ziel ist es, krankheitsrelevante Proteine – auch bislang „undruggable“ Targets – selektiv abzubauen und dabei Nebenwirkungen sowie Resistenzbildung zu reduzieren.

Der Schweizer Pharmakonzern Roche verstärkt sein Engagement in dieser Wirkstoffklasse und knüpft dabei an eine fast zehn Jahre alte Kooperation an. Gemeinsam mit C4 Therapeutics arbeitet Roche künftig an sogenannten Degrader-Antikörper-Konjugaten (DACs) und zahlt dafür 20 Mio. US-Dollar upfront sowie potenziell mehr als 1 Mrd. US-Dollar an Meilensteinen.

Rückkehr zu C4 Therapeutics

Bereits 2016 hatte Roche früh auf die damals junge Technologie von C4 Therapeutics (C4T) gesetzt – zu einem Zeitpunkt, als die wissenschaftliche Basis kaum über präklinische Daten hinausging. Intern galt dies als Sprung ins Ungewisse und markiert damit den deutlichen Wandel zur heutigen Pharmalandschaft, die derzeit solche frühen Risiken eher scheut, um mehr in späte Phasen zu investieren oder bereits zugelassene Produkte ins eigene Portfolio zu holen.

Heute ist die Ausgangslage eine andere. Die Technologie hat sich weiterentwickelt, und Roche baut auf die über Jahre gewachsene Zusammenarbeit im Bereich der gezielten Protein-Degradation. Die neue Vereinbarung sieht vor, dass Roche Antikörper gegen zwei Krebsziele entwickelt, während C4 seine Plattform für die passenden Degrader-Payloads einbringt.

Was macht die Konkurrenz?

Auch andere Pharmafirmen sind auf die Arbeiten von C4 Therapeutics aufmerksam geworden. Merck & Co. zahlte 2023 10 Mio. US-Dollar für eine Partnerschaft mit dem Unternehmen und sicherte sich exklusive Rechte an DACs gegen ein Ziel sowie Optionen auf drei weitere Targets. Im November desselben Jahres beendete Merck jedoch die Zusammenarbeit, womit sich die Hoffnung von C4T auf bis zu 600 Mio. US-Dollar an Meilensteinen zerschlug.

Ebenfalls 2023 zahlte Bristol Myers Squibb 100 Mio. US-Dollar upfront an Orum Therapeutics für ORM-6151, ein DAC, das einen Anti-CD33-Antikörper nutzt, um einen GSPT1-Degrader zu transportieren. Der Wirkstoff, inzwischen in BMS-986497 umbenannt, wird aktuell in einer Phase I-Studie bei Blutkrebserkrankungen wie akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom untersucht. Orum, das 2024 eine Partnerschaft mit Vertex Pharmaceuticals einging, nahm im Dezember weitere 100 Mio. US-Dollar zur Finanzierung seiner eigenen DAC-Pipeline auf.

Seagen, mittlerweile Teil von Pfizer, zahlte 2023 60 Mio. US-Dollar an Nurix Therapeutics für eine Kooperation im Bereich DAC-Entwicklung. Pfizer führte die Zusammenarbeit nach der Übernahme fort; in der Pipeline von Nurix wird sie als Projekt in der frühen Forschungsphase geführt. Während sich die meisten DAC-Programme auf Krebs konzentrieren, untersucht Nurix die Technologie auch für entzündliche und autoimmune Erkrankungen.

Auch Deutschland sitzt im Degrader-Zug

In Deutschland ist die Darmstädter Merck KGaA seit 2024 mit der von vielen Pharmafirmen umschwärmten C4 Therapeutics verbunden, zahlte 16 Mio. US-Dollar upfront. Weitere 740 Mio. US-Dollar wurden in Aussicht gestellt für zwei Degrader-Moleküle, die für das Zellwachstum verantwortliche Proteine adressieren.

Boehringer Ingelheim ist schon länger an der zielgerichteten Proteinabbautechnologie (TPD) interessiert. Das Unternehmen forscht intensiv an Protein-Degradern, insbesondere PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras) und Molecular Glues, um krebsverursachende Proteine (wie etwa KRAS, BCL6) abzubauen, die bisher als nicht medikamentös behandelbar galten. Durch Kooperationen (insbesondere mit der österreichischen Firma Proxygen, siehe Abbildung) und eigene Wirkstoffkandidaten, die auf der firmeneigenen offenen Wirkstoffplattform opnMe zur Verfügung gestellt werden, wird dieser Ansatz zur Bekämpfung von Lungen- und Magen-Darm-Krebs vorangetrieben.

Auch Bayer zeigt sich stark interessiert an PROTACs und forscht eigenständig daran in medizinischen Indikationsgebieten. Eine besondere Kooperation wurde 2023 für dieses Technologiefeld mit der US-amerikanischen Oerth Bio geschlossen. Diese setzt als eine der wenigen Firmen weltweit den gezielten Proteinabbau in der Anwendung bei Pflanzenschutzmitteln zur Abwehr von Schädlingen ein.

Zudem gibt es neben Proxygen in Wien, die kräftig auch mit beiden Mercks (deutsch und US) kooperieren, weitere Start-ups, die spezielle Technologieangebote in dem Umfeld positionieren oder auch mit einer eigenen Pipeline unterwegs sind, wie NeoSphere in Martinsried. Einfach ist der Weg jedoch nicht, wie die Grazer Celeris erfahren musste, die wegen finanzieller Schwierigkeiten 2024 die Segel gestrichen hat.

Entwicklungen und der Wettbewerb in dem Bereich sind sehr dynamisch.  Mit dem aktuellen Schritt verstärkt Roche nach dem frühen Einstieg in die Protein-Degradation das nachhaltige Interesse an der Technologie und sendet ein klares Signal an die Konkurrenz  – nun mit deutlich mehr Erfahrung im Rücken.